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    公开号:WO1988003023A1
    申请号:PCT/JP1987/000829
    申请日:1987-10-29
    公开日:1988-05-05
    发明作者:Yoshinori Matsuoka；Hisatoshi Emori
    申请人:Mitsubishi Chemical Industries Limited；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 発明 の名称
    [0002] 肝疾患治療薬組成物及びその製造方法 技 術 分 野
    [0003] 本発明は ト リ ト ク ア リ ンの バ イ オ アベ イ ラ ビ リ テ ィ 一 ( Bioavailatility ， 生物学的禾 IJ用率 ） を高め る上 で有用 ¾ ト リ ト ク ァ リ ン含有肝疾患治療薬組成物及び その製造方法に関する。 背 景 技 術
    [0004] ト リ ト ク ア リ ン （ Tritoqualine ) は、 下記構造式 ( I ) で示 さ れ る 7 —ア ミ ノ ー ， ， ー ト リ エ ト キ シ 一 J — ( " ， ， 7 ， f ー テ ト ラ ヒ ド ロ 一 ー メ ト キ シ 一 ー メ チ ル ー / ， ·？ 一 ジ才 キ ソ ，口 〔 f , S - f 〕 イ ソ キ ノ リ ン ー i " 一 ィ ル ） フ タ ラ イ ド （ C26H32N208 ) で あ 、 ト リ ト カ リ ン ( Tritocaline ) 又はノ、 ィ ポ ス タ ミ ン ( Hypo stamine ) と も 呼ばれる。 ト リ ト ク ア リ ンは、 ョ 一口 ッ パでは抗ァ レ ルギ一剤 と して使用されているが、 最近、 肝疾患の治療に有効 である こ とが見い出された。
    [0005] し；^ しな力 ら、 この ト リ ト クア リ ンは水に対して難 溶性であ D 、 固形製剤と した場合、 その溶出性が悪く， パイ ォ アベ イ ラ ビ リ テ ィ 一 （ B i o ava i lalJil l ty ， 生物 学的利用率 ） が低いとい う欠点が、あった。
    [0006] 本発明者 らは、 ト リ ト ク ァ リ ンにおける上記の欠点 を解消するために鋭意研究を重ねた結果、 ト リ ト ク ァ リ ン又はその塩を、 ある特定の物質と混合する事に よ
    [0007] 、 ト リ ト ク ァ リ ンが持続的な過飽和現象を呈 し、 著 しい溶出性の改善が図れる こ と と共に、 経口投与時の 血中濃度の増加が認め られる こ と を見い出 し、 本発明 に到達した。 発明の開示
    [0008] すなわち、 本発明の要旨は、 ト リ ト ク ア リ ン又はそ の塩 と 、 軽質無水 ケ ィ 酸、 合成 ケ ィ 酸ア ル ミ ニ ウ ム 、 メ タ ケ イ 酸アル ミ ン酸マ グネ シ ウ ム 、 結晶性セ ル ロ ー ス 、 シ ク ロ デキ ス ト リ ン及び メ チルイ匕 シク ロ デキス ト リ ンカゝ ら る る群 よ 選ばれる / 種又は 《2 種以上 と か ら な る こ と を特徴 と する肝疾患治療薬組成物及びその製 造方法に存する。 図面の簡単な説明
    [0009] 第 / 図は実施例 / 及び実施例 《2 で得た組成物 らび に ト リ ト ク ア リ ン原末の溶出性を示す。 発明 を実施する ための最良の形態
    [0010] 以下、 本発明 を詳細に説明する。
    [0011] 本発明 においては、 ト リ ト ク ア リ ン又はその塩を輊 質無水 ケ ィ 酸、 合成ケ ィ 酸ア ル ミ ニ ウ ム 、 メ タ ケ イ 酸 ア ル ミ ン酸 マ グ ネ シ ウ ム 、 結晶性セ ル ロ ー ス 、 シ ク ロ デキ ス ト リ ン及び メ チル イ匕 シ ク ロ デキ ス ト リ ンか ら な る群か ら選ばれる も の と 混合せ しめ るが、 これ らは単 独で用いて も 《2 種以上を組み合わせて用いて も 良い。 これ らの う ち特に、 輊質無水ケ ィ 酸及び 又は結晶性 セ ル ロ ー ス が好ま し く 用い られる。 これ らの使用量は ト リ ト ク ァ リ ン / 重量部に対 して り. / 〜 / 重量部、 好ま し く は . 〜 重量部、 更に好ま し く は り. 〜 3 重量部で あ る。 ト リ ト クァ リ ン又はその塩と上記成分との混合方法 と しては、 ト リ ト ク ア リ ン又はその塩を有機溶媒に溶 解し、 該溶液を軽質無水ケィ 酸等の上記成分に吸着せ しめた後、 溶媒を除去する方法 （ 以下、 表面吸収法と 呼ぶ ） 又は、 上記成分を ト リ ト ク ア リ ン又はその塩と と も に、 振動 ミ ル又はボ ー ル ミ ルを用いて数分〜数時 間程度混合粉碎する方法が好ま しく 採用される。
    [0012] 表面吸収法における ト リ ト クア リ ン又はその塩を溶 解する有機溶媒と しては、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ジク ロ ロ メ タ ン 、 ア セ ト ン 、 エ ーテ ル、 メ タ ノ ー ル又はエ タ ノ 一 ル等が挙げられるが、 溶解度の面か ら、 ク ロ 口 ホ ル ム、 ジ ク ロ ロ メ タ ン又はア セ ト ンが好ま しい。
    [0013] ト リ ト ク ア リ ン の塩と しては、 薬効に支障の いも のであ 塩を形成する物質であればよ く 、 例えば塩酸 塩、 臭酸塩、 ク ェ ン酸塩、 酒石酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸 塩、 ス ル ホ ン酸塩等が用い られる。
    [0014] 本発明で得られる ト リ ト ク ァ リ ン の組成物は、 それ 自体で用いる こ と も でき る し、 ま た、 他に藥理学的に 許容される / 種又は ·Ζ種以上の適当 ¾担体、 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壌剤、 その他と混合 し、 粉末 （ 散 剤 ：) 、 顆粒剤、 錠剤、 力 プセ ル剤、 坐剤等の製剤と し て経口的又は経粘膜的に投与する こ とができ る。
    [0015] ト リ ト ク ア リ ン の投与量は、 通常、 成人 / 日 当 ！）
    [0016] / 〜 ·2， り ^程度が採用される。 以下、 実施例を挙げて本発明 を更に具体的に説明す る が、 本発明はその要 旨を超え ¾ い限 ！） 以下の実施例 に よ っ て限定される も のでは い。
    [0017] 実施例 /
    [0018] ト リ ト ク ア リ ン / ^ を ク ロ 口 ホ ル ム / ；^に溶 解 し、 0 の軽質無水ケ ィ 酸 （ 日 本ァ エ ロ ジル社製 " Aerosil # 2り " ） と J " 分間練合する。 次いで、 練 合物を ^ ク ° で <f 時間真空乾燥 した後、 本発明の組成 物を得た。
    [0019] 実施例 《2
    [0020] ト リ ト ク ァ リ ン り. <f と 結晶性セ ル ロ ー ス （ " ア ビ セ ル / 0 / " ) 3.2 ？ を振動 口 ッ ド ミ ル （ 平ェ製作所製） で =2 分間混合粉砕 し ト リ ト ク ア リ ン組成物を得た。 試験例 /
    [0021] 第 / / 改正 日 本薬局方の溶出試験法第 》2 法 （ パ ドル 法 ） に従い、 実施例 / 及び 《2 に よ j 得た本発明の組成 物の溶出性を試験 した。 試験液には P H 4^ .り の プ リ ト ン ー ロ ビ ン ソ ン緩衝液 ？ 0 ク /^ を用いた。 試験温度は j り ° ± / 。C、 パ ド ル回転数は / rpin と し、 各組成 物は f メ ッ シ ュ パ ス の粉末で ト リ ト ク ァ リ ン と して / 0 り ^ 相当量添加 した。
    [0022] 試験開始後、 、 1 0 、 2 0 3 0 ¾ " 及 び り 分に各 j サ ン プ リ ン グ し、 高速液体ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ H P L C ) 法で ト リ ト ク ア リ ン濃度を測定 した。 対照 と して / 0 0 メ ッ シュ パス した ト リ ト ク ァ リ ン微 細化品を用いた。
    [0023] その結果を第 / 表及び第 ん図に示す。 第 / 表
    [0024]
    [0025] 試験例 2
    [0026] ビ一グル犬 （ 雄、 / / 〜ノ J ） 頭を一群と し， 実施例 / 及び -2 に よ 得た本発明の組成物を投与し、 経時的に血中濃度を測定した。 投与量は、 ビ ー グル犬 Z 頭に対し ト リ ト クア リ ン / り ^と し、 飼料 ·2 り ^ を食べさせた j り分後に投与を行な った。
    [0027] 採血は、 投与後 . 、 I、 «2 、 J 、 、 及び f 時間 に各 J m サ ン ブ リ ン グ し、 血漿中 の ト リ ト ク ァ リ ン濃 度を高速液体ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ H P L C ) 法で測定 した。
    [0028] 比較例 と して、 / ク メ ッ シ ュ パス した ト リ ト ク ァ リ ン微細化品 を用いて、 同様に試験 した。 その結果を 第 《2 表に示す。 第 =2 表
    [0029] トリ トクァリン組成物のバイオアベィラピリティ一パラメーター
    [0030]
    [0031] (各数値は、 ± S . E . を示す ）
    [0032] 産業上の利用可能性
    [0033] 本発明は、 難溶性の ト リ ト ク ア リ ン の溶解性を改善 し、 バ イ オ アべ ィ ラ ピ リ テ ィ 一の向上 した肝疾患治療 薬を提供する こ と がで き る。
    权利要求:
    Claims 求 の
    (1) ト リ ト ク ア リ ン又はその塩 と 、 輊質無水ケ ィ 酸、 合成ケ ィ 酸ア ル ミ ニ ウ ム 、 メ タ ケ イ 酸ァル ミ ン酸マ グネ シ ゥ ム 、 結晶性セ ル ロ ー ス 、 シ ク ロ デキ ス ト リ ン及び メ チ ル化シク ロ デキ ス ト リ ンか らなる群よ i 選ばれる / 種又は =2種以上 とか ら な る こと を特徵 と する肝疾息洽療薬組成物。
    (2) 糸口 性. セ ノレ 口 一 ス 、 シ ク ·ロ デキス ト リ _ン 、 メ チノレ ί匕シク ロ デキ ス ト リ ン、 輊質無水ケ ィ 酸、 合成ケ ィ 酸ア ル ミ ニ ゥ ム及びメ タ ケイ 酸ァル ミ ン酸マグネ シ ゥ ム か ら な る群 よ 選ばれる / 種又は ·2種以上の使 用 mが ト リ ト ク ア リ ン又はその塩 / 重量部に対 して 0 . I 〜 重量部であ る こ と を特徵 とする特許請求 の範囲第 / 項記載の組成物
    (3) ト リ ト ク ァ リ ン又はその塩を、 軽質無水ケ ィ 酸、 合成ケ ィ 酸ア ル ミ ニ ウ ム 、 メ タ ケイ 酸ア ル ミ ン酸マ グネ シ ゥ ム 、 結晶性セ ル ロ ー ス 、 シ ク 'ロ デキ ス ト リ ン及び メ チル化 シク ロ デキ ス ト リ ン カ ら な る群よ 選ばれる / 種又は 《2種以上と と も に混合粉砕せ しめ る こ と を特徴とする肝疾患治療薬組成物の製造方法 c
    (4) 結晶 セ ノレ ロ ー ス 、 シク ロ デキ ス ト リ ン 、 メ チ ル ィ匕シク ロ デキ ス ト リ ン、 輊質無水ケ ィ 酸、 合成ケ ィ 酸アル ミ ニ ゥ ム及び メ タ ケ イ 酸 アル ミ ン酸 マ グ ネ シ ゥ ムか ら な る群 よ 選ばれる / 種又は 《2 種以上の使 用量が、 ト リ ト ク ア リ ン又はその塩 / 重量部に対 し て . / 〜 / ク 重量部であ る こ と を特徵 と する特許請 求の範囲第 3 項記載の方法。
    (5) 結晶性セ ル ロ ー ス 、 シク ロ デキ ス ト リ ン 、 メ チ ル ィ匕 シ ク ロ デ キ ス ト リ ン 、 輊質無水 ケ ィ 酸、 合成ケ ィ 酸ア ル ミ ニ ゥ ム 及び メ タ ケ イ 酸ア ル ミ ン酸 マ グネ シ ゥ ム か ら ¾ る群 よ ] 選ばれる / 種又は 《2 種以上の使 用量が ト リ ト ク ア リ ン又はその塩 / 重量部に対 して 0 . ^〜 重量部であ る こ と を特徵 と する特許請求の 範囲第 3 項記載の方法。
    (6) ト リ ト ク ァ リ ン又はその塩を 、 輊質無水ケ ィ 酸 と と も に混合粉砕せ しめ る こ と を特徴 と する特許請求 の範囲第 J 項記載の方法。
    (7) ト リ ト ク ァ リ ン又はその塩を、 有機溶媒に溶解 し、 得 られる溶液を、 輊質無水ケ ィ 酸、 合成ケ ィ 酸ア ル ミ ニ ゥ ム 及び メ タ ケ イ 酸 ア ル ミ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム か ら る る群 よ 選ばれる / 種又は ·2 種以上の物質に吸 着せ しめた後、 溶媒を除去する こ と を特徴 と する肝 疾患治療薬組成物の製造方法。
    (8) 輊質無水 ケ ィ 酸、 合成ケ ィ 酸ア ル ミ ニ ウ ム 及び メ タ ケ イ 酸ア ル ミ ン酸マ グネ シ ウ ムか ら ¾ る群 よ ]9 選 ばれる / 種又は =2 種以上の使用量が、 ト リ ト ク ァ リ ン又はその塩 / 重量部に対 して . / 〜 / 重量部で あ る特許請求の範囲第 7 項記載の方法
    (9) 軽質無水ケ ィ 酸、 合成ケ ィ 酸ア ル ミ ニ ゥ ム及び メ タ ケ ィ 酸 ァ ノ ミ ン 酸 マ グ ネ シ ゥ ムカ ら なる群よ 選 ばれる / 種又は J 種以上の使用量が、 ト リ ト ク ァ リ ン又はその塩ゾ 重量部に対 して り. 〜 重量部であ る特許請求の範囲第 7 項記載の方法。
    (10) ト リ ト ク ア リ ン又はその塩を溶解する有機溶媒が - ク ロ ロ ホ- ノレ ム ジク- ロ ロ メ タ ン 、 ァ セ ト ン 、 ェ 一テ ル 、 メ タ ノ ー ル及びエ タ ノ ー ル ： ^ ら る群 よ 選ば れる特許請求の範囲第 7 項記載の方法
    (U) ト リ ト クア リ ン又はその塩を ジク ロ ロ メ タ ン に溶 解 し、 得 られる溶液を、 軽質無水ケ ィ 酸に吸着せ し めた後、 溶媒を除去する こ と を特徵 とする特許請求 の範囲第 7 項記載の方法。
    02) 軽質無水ケ ィ 酸の使用量が、 ト リ ト ク ァ リ ン又は その塩 / 重量部に対して . 〜 ^ 重量部であ る こ と を特徴とする特許請求の範囲第 7 項又は第 z / 項記 載の方法。
    类似技术:
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1988-05-05| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1988-05-05| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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